منصة الرسائل والاطاريح: التأثير المضاد للورم المحتمل لدوتاستيريد على خط خلايا سرطان البروستات

الخلاصة

سرطان البروستاتا هو أكثر أنواع السرطان التي يتم تشخيصها عند الذكور وخامس أعلى سبب لوفيات السرطان بين الرجال في جميع أنحاء العالم. وفي عام 2020، تم تشخيص 1,414,249 حالة جديدة و375,000 حالة وفاة على مستوى العالم بسبب هذا المرض. يعد سرطان البروستاتا هو الورم الأكثر انتشارًا الذي يتم تشخيصه عالميًا في أكثر من خمسين بالمائة من البلدان المختلفة. مثبطات اختزالα5 المستخدمة لعلاج تضخم البروستاتا الحميد تمنع تحويل التستوستيرون إلى داي هايدروتستوسترون وقد تقلل من خطر الإصابة بسرطان البروستاتا. هناك نوعان من من إنزيم اختزالα5، النوع 1 والنوع 2. دوتاستيرايد هو مثبط مزدوج يثبط كلا النوعين من إنزيم اختزال α5. كان الهدف من هذه الدراسة هو تقييم آثاردواء الدوتاستيريد بمفرده وبالاشتراك مع مضاد للسرطان (دوكسوروبيسين و5-فلورويوراسيل) على حيوية الخلية وموت الخلايا LNCap المبرمج والالتهاب والإجهاد التأكسدي في خط خلايا سرطان البروستات كان الجزء الأول من العمل هو تقييم السمية الخلوية وتحديد التركيز النصف المثبط IC50 للدوتاستيرايد والدوكسوروبيسين وFU5 . تم تعريض خلايا LNCap لتركيزات مختلفة من هرمون التستوستيرون، والدوتاستيرايد، والدوكسوروبيسين، وFU5 لمدة 48 ساعة عند 37 درجة مئوية. أفضل جرعة من هرمون التستوستيرون كانت (7.8 نانوجرام/مل) وIC50 للأدوية الأخرى كانت (75 ميكروجرام/مل، 3 ميكروجرام/مل، و 30 ميكروجرام/مل)، على التوالي. بعد ذلك، ثم تعريضت LNCap لتركيزات مختلفة من الدوتاستيريد بدءًا من IC50 الخاص به مع IC50 من دوكسوروبيسين وIC50 من FU5 وتم إجراء اختبار MTT بعد 48 ساعة. كان الجزء الثاني من العمل هو تقييم تأثيرات موت الخلايا المبرمج، والمضادة للالتهابات، ومضادات الأكسدة للتستوستيرون، والدوتاستيرايد وحده، ومجموعات دوتاستيرايد المضادة للسرطان. اعتمادًا على نتائج MTT، تم تعريض LNCap لتركيزات مختلفة من هرمون التستوستيرون، ودوتاستيريدي وحده، وتركيزات مختلفة من دوتاستيريدي مع IC50 من دوكسوروبيسين أو FU5 واحتضانها لمدة 48 ساعة وتم تحديد تأثيرات موت الخلايا المبرمج والمضادة للالتهابات ومضادة للأكسدة عن طريق قياس كاسباس 3. ، TNF-alpha، والقدرة الكلية لمضادات الأكسدة، على التوالي في طاف الخلايا باستخدام مجموعات الاليزا. أظهرت نتائج السمية الخلوية لهرمون التستوستيرون زيادة معنوية عالية (P <0.001) في حيوية الخلية عند التراكيز (3.9، 7.8، 15.625) نانوغرام/مل مع انخفاض معنوي كبير (P <0.001) عند التركيز (500 نانوغرام/مل). أظهرت نتائج السمية الخلوية للدوتاستيرايد وحده انخفاضًا كبيرًا (P <0.001) في حيوية الخلايا عند التركيزات (50، 25.12.5، 6.25، 3.125) ميكروغرام/مل وانخفاضًا ملحوظًا (P <0.05) في قابلية الخلية للخلايا عند التركيز (1.5625) ميكروجرام/مل. كانت نتائج السمية الخلوية لالدوكسوروبيسين و FU5 انخفاضًا كبيرًا جدًا (P <0.001) في قابلية حيوية الخلية في جميع التركيزات. أظهرت نتائج دوتاستيريد مع دوكسوروبيسين IC50 أو مع IC50 لـ FU5 انخفاضًا معتدًا به للغاية (P <0.001) في قابلية بقاء الخلية عند جميع التراكيز مقارنة بالتحكم الإيجابي((IC50 للدوكسوروبيسين أوFU5 كانت نتائج اختبار موت الخلايا المبرمج لهرمون التستوستيرون انخفاضًا كبيرًا (P <0.001) في الكاسبيز 3 عند التراكيز (3.9، 7.8، 62.5) نانوغرام / مل مع زيادة معنوية (P <0.05) عند التركيز 500 نانوغرام / مل مقارنة مع السيطرة. وبالنسبة لدوتاستيريد، كانت النتائج زيادة معنوية للغاية (P <0.001) في كاسباس 3 في جميع التراكيز مقارنة مع السيطرة. كانت نتائج دوتاستيريد مع دوكسوروبيسين IC50 زيادة كبيرة للغاية (P <0.001) في كاسباس 3 في جميع تراكيز دوتاستيريدي مقارنة مع السيطرة الإيجابية (الخلايا المعالجة بـ IC50 من دوكسوروبيسين 3 ميكروغرام / مل) والسيطرة السلبية (الخلايا غير المعالجة). أظهرت نتائج دوتاستيريد مع IC50 لـ FU5 انخفاضًا معنويًا للغاية (P <0.001) في جميع التراكيز مقارنة بالتحكم الإيجابي (الخلايا المعالجة بـ IC50 من FU5 (30 ميكروغرام/مل) وزيادة كبيرة جدًا (P <0.001) في جميع التراكيز. مقارنة مع السيطرة السلبية (الخلايا غير المعالجة). أظهرت نتائج TNF-alpha للتستوستيرون انخفاضاً معنوياً عالياً (p <0.001) في TNF-alpha في جميع التراكيز وبالنسبة للدوتاستيرايد، كانت النتائج انخفاضاً معنوياً عالياً (p <0.001) في TNF-alpha في جميع التراكيز. أظهرت نتائج دوتاستيريد مع دوكسوروبيسين IC50 انخفاضاً معنوياً عالياً (p <0.001) في TNF-alpha في جميع التراكيز مقارنة مع السيطرة الإيجابية وانخفاضاً معنوياً عالياً (p <0.001) في TNF-alpha عند التركيز (75 ميكروغرام/مل). مع انخفاض معنوي (P <0.05) في TNF-alpha عند التراكيز (18.75، 9.37) ميكروغرام/مل مقارنة مع السيطرة السلبية. كانت نتائج دوتاستيريدي مع 5FU انخفاضًا معنويًا للغاية (P <0.001) في TNF-alpha في جميع التراكيز مقارنة مع الضوابط الإيجابية والسلبية. أظهرت نتائج فحص القدرة الكلية لمضادات الأكسدة لهرمون التستوستيرون زيادة معنوية عالية (P <0.001) عند التراكيز (500، 62.5) نانوغرام/مل، ولم تظهر أي تأثيرات معنوية عند التراكيز الأخرى مقارنة مع السيطرة. أما بالنسبة للدوتاستيرايد فقد أظهرت زيادة معنوية (p<0.001) في جميع التراكيز مقارنة مع السيطرة. لم تظهر نتائج الدوتاستيرايد مع دوكسوروبيسين IC50 أي تأثيرات معنوية في جميع التراكيز مقارنة مع السيطرة الإيجابية وانخفاض كبير (P <0.001) في جميع التراكيز مقارنة مع السيطرة السلبية. أظهرت نتائج الدوتاستيرايد مع FU5 انخفاضاً معنوياً (P <0.05) عند التركيز (9.37 ميكروغرام/مل) مع عدم وجود تأثيرات عند التراكيز الأخرى مقارنة مع السيطرة الإيجابية. تشير النتائج المذكورة أعلاه إلى وجود تأثيرات مضادة للتكاثر ومضادة للأكسدة ومضادة للالتهابات للدوتاستيرايد على خلايا LNCap. أدى الجمع بين دوتاستيريد مع دوكسوروبيسين إلى تحسين تأثيرات دوتاستيرايد على حيوية الخلية وموت الخلايا المبرمج والالتهابات ولكن لم يكن له أي تأثير على إجمالي قدرة مضادات الأكسدة. أدى الجمع بين دوتاستيرايد وFU5 إلى تحسين تأثيرات دوتاستيرايد على حيوية الخلية والالتهابات، لكنه قلل من تأثيرات موت الخلايا المبرمج للدوتاستيرايد ولم يؤثر على إجمالي قدرة مضادات الأكسدة.